Trên hành trình về phương Nam bằng đường thủy, những thuyền ghe của lưu dân phải đi theo dọc bờ biển còn rất hoang sơ của Trung Bộ bấy giờ. Người xưa chỉ “trông sao mà đi giữa biển khơi” rất nguy hiểm bởi đá ngầm, sóng to hoặc bãi cát cạn. Những núi, doi, vịnh, mũi đất nếu có hình dáng giống người, thú vật hoặc đồ vật gây ấn tượng thì được những người đi biển đặt tên cho dễ nhớ, để định phương hướng. Ví như ngọn núi giống hình một thiếu phụ bế con nhìn ra biển ở Bình Định: Chiều chiều trông núi Vọng Phu/ Chim kêu vượn hú mây mù trên non.

Trong những người đi về phương Nam ngày ấy, ngoài số đông là nông, ngư dân, còn có không ít Nho gia, quan binh hưu trí, những người có chí lập nghiệp, tung hoành ngang dọc, những kẻ bất phục tùng bọn quan lại hà khắc, nên có câu: Rồng chầu ngoài Huế ngựa tế Đồng Nai/ Nước sông trong chảy lộn sông ngoài/ Thương người quân tử lạc loài tới đây…

Họ đi về phương Nam với nhiều tâm trạng: Mênh mông trời nước một màu/ Nhóc nhen kêu rộ bắt xàu ruột gan. Hay: U Minh, Rạch Giá thị quá Sơn Trường/ Gió đưa bông sậy dạ buồn nhớ ai. Nhưng rồi cảnh quan, môi trường mới cùng với quyết tâm, ý chí của người đi khai mở đất lại có giọng lạc quan, yêu đời: Đường rừng có bốn cái vui/ Lúc chống, lúc lạo, lúc bơi, lúc chèo.

Sau một thời gian lao động cần cù, mưu trí, lớp tiền nhân đã đứng vững trên vùng đất Đồng Nai; mạn Bắc sông Sài Gòn và lưu vực các sông Đồng Nai, Vàm Cỏ ngày nay. Vùng đất tiếp theo được chinh phục là lưu vực sông Tiền gồm phần lớn các tỉnh Long An, Tiền Giang, Bến Tre, Đồng Tháp, Vĩnh Long, Trà Vinh. Ca dao, hò, vè mô tả cảnh quan vùng đất mới xuất hiện sớm ở đây: Tháp Mười sinh nghiệp phèn chua/ Hổ mây, cá sấu thi đua vẫy vùng. Hay: Muốn ăn bông súng cá kho/ Thì vô Đồng Tháp ăn cho đã thèm…

Ngoài miền đất Hà Tiên do Mạc Cửu (1655-1755) khai phá sớm vào giữa thế kỉ XVII. Phần còn lại của Tây Nam Bộ là vùng đất khai thác sau cùng. Năm 1757 chúa Võ Vương Nguyễn Phước Khoát (1738-1765), lập các đạo Đông Khẩu (Sa Đéc); Tân Châu (Tiền Giang); Châu Đốc (Hậu Giang) do Nặc Tôn hiến để đền ơn. Lấy đất Giá Khê (Rạch Giá) lập đạo Kiên Giang và Cà Mau lập đạo Long Xuyên. Cuộc khai mở đất phương Nam kết thúc. Lúc này cương thổ của Đàng Trong đã đến tận Hà Tiên, Phú Quốc.

Miền Tây sông Hậu thuộc Tây Nam Bộ gồm các tỉnh Cần Thơ, Sóc Trăng, Bạc Liêu, Cà Mau, Kiên Giang An Giang ngày nay, trừ những vùng đất cao ven sông, rạch lớn được khai khẩn sớm, phần còn lại đa số là hoang hóa, đầm lầy, rừng rậm bạt ngàn, đến thế kỉ XX mới khai thác hết. Dấu ấn thời khẩn hoang ở đây qua ca dao khá phong phú: U Minh, Rạch Giá thị quá sơn trường/ Dưới sông sấu lội trên rừng cọp đua.

Từ sau khi vua Gia Long lên ngôi (1802) cho đến khi Cách mạng tháng Tám thành công (1945), liên tục có những cuộc khẩn hoang.

Vào đầu thế kỉ XX, Sài Gòn đã đèn điện, Mỹ Tho còn đốt đèn dầu mù u nên ca dao có câu: Đèn Sài Gòn ngọn xanh, ngọn đỏ/ Đèn Mỹ Tho ngọn tỏ, ngọn lu/ Anh về học lấy chữ Nhu/ Chín trăng em đợi, mười thu em chờ. Chữ “Nhu” do chữ “Nho” nói trại mà ra. “Học chữ Nhu” tức “Học chữ Nho” được xem như biểu tượng của lòng yêu nước, đối ngược với tiếng Pháp của quân xâm lược. Câu ca dao nhằm động viên tinh thần yêu nước, chống thực dân Pháp của Nhân dân ta.