Sớm thể hiện năng khiếu âm nhạc từ nhỏ, ông được gia đình cho đi học cổ nhạc với các cụ gần nhà, rồi tự học tân nhạc. Độ lên 10, ông bắt đầu viết những dòng nhạc đầu tiên về quê hương và được gia đình gửi về Sài Gòn học tại trường Petrus Ký (chuyên tiếng Pháp). Nhóm bạn chơi nhạc mà ông kết thân như Mai Văn Bộ, Huỳnh Văn Tiếng... rủ nhau lập CLB Học sinh, nhằm hội tụ những học sinh, sinh viên yêu nước, đoàn kết chung lí tưởng sống và dâng hiến cuộc đời cho dân tộc. Thời gian này, Lưu Hữu Phước viết bài hát riêng cho CLB (1939), đó là bài “Thanh niên hành khúc”, do Mai Văn Bộ viết lời bằng tiếng Pháp.

Tốt nghiệp trung học ở trường Petrus Ký, ông ra Hà Nội học Trường cao đẳng Y Dược (1940-1944). Thế nhưng, đất Thăng Long không tạo ra bác sĩ lành nghề, mà lại hun đúc một nhạc sĩ trứ danh. Chứng kiến đất nước đang bị dày xéo bởi ngoại xâm, Lưu Hữu Phước viết hàng chục ca khúc cổ vũ tinh thần yêu nước và chí khí thanh niên: “Người xưa đâu tá”, “Bạch Đằng giang”, “Ải Chi Lăng”, “Hồn tử sĩ”, “Thượng lộ tiểu khúc”, “Hờn sông Gianh”, “Hội nghị Diên Hồng”, “Ta đi cùng”, “Xếp bút nghiên”, “Tiếng gọi thanh niên”, “Bài hát thiếu sinh quân”, “Thiếu nữ Việt Nam”, “Việt nữ gọi đàn”…

Sự nghiệp âm nhạc cách mạng của Lưu Hữu Phước gắn liền với cách mạng. Cùng với những bài ca về đất nước về dân tộc, nhạc sĩ Lưu Hữu Phước viết lại lời Việt cho bài “Thanh niên hành khúc” để hát trong ngày Giỗ tổ Hùng Vương năm 1942, nhằm kêu gọi thanh niên, sinh viên hãy xếp bút nghiên để lên đường cứu nước. Năm 1943, vở ca kịch “Tục lụy” của ông công khai biểu diễn tại Nhà hát lớn Hà Nội, thể hiện bản lĩnh của người chiến sĩ cách mạng tham gia Mặt trận Việt Minh. Ngay năm sau, ông được cử về Nam tham gia vận động cách mạng, tổ chức phong trào sinh viên 3 miền bãi khóa. Nhóm bạn cũ của thời học phổ thông cùng chí hướng đã tập hợp lại, tích cực hoạt động cách mạng và tổ chức được nhiều đoàn, đội sinh viên nô nức lên đường, ủng hộ kháng chiến chống thực dân Pháp. Phong trào kéo dài cho đến năm 1945, Cách mạng Tháng Tám bùng nổ khắp đất nước, cùng với đó là sự ra đời của bài “Khúc khải hoàn” của Lưu Hữu Phước. Ông trở thành một cán bộ tuyên truyền cách mạng xuất sắc của mặt trận và được phân công làm Giám đốc phòng Xuất bản Nam Bộ, sau khi chính quyền cách mạng được thành lập.

Cũng từ mảnh đất kiên trung Nam Bộ, nhạc sĩ được chính quyền cách mạng đưa ra miền Bắc, thành lập Trung ương Nhạc viện (9/1946), tiền thân của Học viện Âm nhạc Quốc gia sau này. Sau đó nhạc sĩ cùng Hội Văn hóa Cứu quốc tản cư đi kháng chiến tại chiến khu Việt Bắc. Trong giai đoạn này, ông có nhiều sáng tác được phổ cập rộng khắp như “Ca ngợi Hồ Chủ tịch” (sau này chính là Lãnh tụ ca).

Sự nghiệp âm nhạc cách mạng của Lưu Hữu Phước được tiếp tục thăng hoa, khi ông được cử vào Nam, giữ chức Chủ tịch Hội Văn nghệ Giải phóng (năm 1965). Đây là giai đoạn đầy cam go trong chặng đường Đảng lãnh đạo quân và dân ta đánh Mỹ giải phóng miền Nam. Nhạc sĩ được đề bạt giữ chức Bộ trưởng Bộ Thông tin Văn hóa của Chính phủ Cách mạng Lâm thời Cộng hòa miền Nam Việt Nam. Lại thêm một lần tài năng của Lưu Hữu Phước được bùng nổ trong giai đoạn chiến tranh khốc liệt này. Ông có một loạt sáng tác mới, đều là những ca khúc cách mạng như “Tình Bác sáng đời ta”, “Dưới cờ Đảng vẻ vang”, “Bài hát Giải phóng quân”, “Xuống đường”... Đặc biệt, hai ca khúc quan trọng của Lưu Hữu Phước góp phần trực tiếp cho cuộc thống nhất non sông là “Giải phóng miền Nam” và “Tiến về Sài Gòn”. Riêng bài hát “Giải phóng miền Nam” trở thành bài hát chính thức, mang sứ mệnh là Quốc ca của Mặt trận Giải phóng miền Nam Việt Nam khi đó.

Nhưng có sự kiện đáng lưu ý khác, là việc chính quyền bù nhìn Sài Gòn sửa lại lời bài hát “Thanh niên hành khúc” của ông để làm Quốc ca của chúng. Xét về góc độ âm nhạc, sự kiện đó cũng chứng tỏ tài năng xuất chúng của ông về thể loại tráng ca và hành khúc đầy sôi động. Cạnh đó, bài “Tiến về Sài Gòn” được ông sáng tác mang tính thời đại và dự báo xu thế chiến thắng tất yếu của dân tộc ta sau chiến thắng Mậu Thân (1968).

Hành khúc của nhạc sĩ Lưu Hữu Phước không chỉ làm rường cột cho âm nhạc nước nhà, mà còn ảnh hưởng sâu rộng đến phong trào sáng tác của nhiều lớp nhạc sĩ kế cận. Nhưng Lưu Hữu Phước không chỉ có hành khúc, ông còn có những công trình khoa học về âm nhạc dân tộc, nhiều vở ca kịch giàu biểu cảm như “Tục lụy”, “Phá mưu bù nhìn” hoặc “Diệt sói lang”.

Sau ngày giải phóng miền Nam, năm 1975, ông lại tiếp tục có những đóng góp to lớn cho sự nghiệp âm nhạc cách mạng. Ông được phong hàm GS, Viện sĩ Viện Nghiên cứu âm nhạc Quốc gia (1980-1986) và được trao Giải thưởng Hồ Chí Minh đợt đầu tiên năm 1996.

Có lẽ, nhạc sĩ Lưu Hữu Phước là một trong những người viết hùng ca nhiều nhất trên thế giới. Tuy nhiên, nhạc sĩ Lưu Hữu Phước cũng có một bản tình ca, tên là “Hương Giang dạ khúc”. Sinh thời, nhạc sĩ Lưu Hữu Phước không công bố tác phẩm này, nhưng nhiều đồng nghiệp của ông vẫn truyền tụng giai thoại lãng mạn xung quanh bài hát này.

Nhạc sĩ Lưu Hữu Phước mất năm 1989 tại TP Hồ Chí Minh. Hiện nay, Bảo tàng Lịch sử Cần Thơ còn lưu giữ được không ít những kỉ vật của ông, trong thời gian hoạt động cách mạng ở miền Nam như chiếc kính, cây bút và đặc biệt là cây đàn măng-đô-lin đã gắn bó suốt cuộc đời hoạt động cách mạng của ông. Cuộc đời 68 năm của nhạc sĩ Lưu Hữu Phước là một bản hùng ca cách mạng. Tên ông được đặt cho đường phố, cho trường học, cho công viên tại Cần Thơ.