Năm 1466, vua Lê Thánh Tông đặt 13 đạo thừa tuyên, huyện Nghi Xuân thuộc thừa tuyên Nghệ An. Theo lịch sử Nghệ Tĩnh, Châu Hoan gồm vùng Nam Nghệ An và Hà Tĩnh ngày nay và Diễn Châu hợp làm thừa tuyên Nghệ An gồm có 9 phủ, 25 huyện, 2 châu. Địa danh huyện Nghi Xuân xuất hiện từ năm 1469, thuộc phủ Đức Quang, có 26 xã, 1 thôn, 2 trang.

Năm 1470, vua Lê Thánh Tông thân hành dẫn quân đi đánh Chiêm Thành cứu dân Hóa châu. Trên đường hành quân, hễ qua đền thờ thần thánh, vua đều sai quan dâng lễ vật tế cúng để cầu thắng trận. Khi đi qua Nghi Xuân, thuyền ngự của vua thăm làng Tam Chế. Trước cảnh đẹp của chợ Chế, vua cảm tác viết bài thơ “Vịnh làng Tam Chế”. Đi qua núi Thạch Đinh, còn gọi là rú Quỷ ở ven sông Lam thuộc thị trấn Xuân An ngày nay, thuyền ngự ghé vào, vua Lê Thánh Tông ban tên núi là Lão Quân. Xuôi dòng sông Lam, nhà vua đến các đền Lý Đại Vương ở Tả Ao và Hội Thống; đền Chân Long ở Đan Hải, đền Nhà Bà, đền Cương Khấu ở tổng Cổ Đạm dâng lễ vật tế cúng thần linh cầu trợ giúp đánh giặc. Trên đất huyện Nghi Xuân, vua Lê Thánh Tông sáng tác 3 bài thơ: “Vịnh làng Tam Chế”, “Đảo Song Ngư” và “Đan Nhai Hải Môn” rất nổi tiếng.

Truyền thống khoa bảng của huyện Nghi Xuân chủ yếu được ghi chép từ thời Lê sơ trong các sách “Nghi Xuân địa chí”, “Phong thổ thoại”, “Phong thổ ký”, “Nghệ An ký”, “Phong thổ các huyện Hà Tĩnh”...

Người khai khoa tiến sĩ là ông Phạm Ngữ, ở xã Phan Xá, đỗ Đệ nhị giáp Tiến sĩ khoa Quý Mùi, năm 1463, niên hiệu Quang Thuận. Thời đó, hầu hết những sĩ tử đậu tiến sĩ, hương cống và võ tướng đều tập trung ở xã Phan Xá, xã Mỹ Dương, dưới chân núi Hồng Lĩnh. Trong số 5 vị tiến sĩ của huyện Nghi Xuân thời Lê sơ, chỉ có ông Trần Bảo Tín người xã Khải Mông đậu Bảng nhãn năm 1511, đời vua Lê Tương Dực cùng khoa với ông Phan Chính Nghị.

Khi nhà Mạc cướp ngôi của nhà Lê, hầu hết các nhà khoa bảng Nghi Xuân không hợp tác với nhà Mạc. Tiến sĩ Hoàng Ngạn Chương, đậu khoa 1487, từ chức về ở ẩn tại núi Liêu Đông (trong dãy Hồng Lĩnh), nay thuộc xã Cổ Đạm.

Phạm Ngữ sinh năm 1434, ở xã Xuân Mỹ, đỗ TS khoa Quý Mùi (1463) niên hiệu Quang Thuận, đứng đầu danh sách những người đậu TS trong lịch sử khoa bảng thời Hán học của huyện Nghi Xuân. Ông làm quan đến chức Thiêm đô Ngự sử. Sau khi mất, ông được dân làng Lỗi Trị (Yên Trị) lập đền thờ. Năm 2008, đền thờ TS Phạm Ngữ được xếp hạng Di tích Lịch sử Văn hóa.

Hoàng Ngạn Chương người ở xã Xuân Mỹ, đỗ TS khoa Đinh Mùi, được bố chức Thừa Chánh sứ. Khi nhà Mạc cướp ngôi vua Lê, ông từ chức về ở ẩn tại núi Liêu Đông ngày nay thuộc xã Cổ Đạm.

Trần Bảo Tín người xã Khải Mông (nay là thị trấn Xuân An), sinh năm 1483 trong một gia đình nông dân, là người thông minh, 14 tuổi biết giúp dân thảo sớ dâng vua, 18 tuổi đậu hương cống. Tháng 3 năm Tân Mùi (1511) ông vào thi đình đậu Bảng nhãn. Trần Bảo Tín được triều đình bổ chức Đông các Hiệu thư. Sau đó được thăng chức Tả thị lang bộ Lại, là vị quan có phẩm hạnh, thanh liêm, mẫn cán, tài năng và trung thành với nhà Lê. Khi nhà Mạc cướp ngôi nhà Lê, dù được nhà Mạc tin dùng, nhưng Trần Bảo Tín bỏ quan về Khải Mông ở ẩn trên núi Lần (tức Củ Sơn, Lẫn Sơn, còn được gọi là Trần Sơn), mở trường dạy học và làm thuốc chữa bệnh. Sau khi mất, Bảng nhãn Trần Bảo Tín được Nhân dân lập đền thờ. Nhờ có công, ông được vua Lê, chúa Trịnh tặng chức Thượng thư bộ Lại, tôn làm phúc thần sắc phong Tế thế Đại Vương. Triều Nguyễn phong thêm mĩ tự: “Tuấn mại, Cương trung Dực bảo Trung hưng Thượng đẳng thần”. Mộ và đền thờ Trần Bảo Tín ở núi Lần và Khải Mông được người dân tôn tạo, bảo tồn, được công nhận, xếp hạng di tích lịch sử văn hóa.

Phan Chính Nghị, tự Mạc Phủ, hiệu Trung Liệt Sơn, sinh năm 1485, người làng Liên Đường, xã Phan Xá (Xuân Mỹ). Khoa thi năm Tân Mùi (1511 đỗ Hoàng Giáp cùng khoa với Trần Báo Tín. Ra làm quan, ông được bổ dụng chức cấp sự trung bộ Lại. Khi nhà Mạc cướp ngôi vua Lê, ông bỏ quan về ở ẩn tại núi Liệt Sơn, làng Mỹ Dương (Xuân Mỹ), chiêu mộ trai tráng, lập căn cứ chờ thời cơ “phò Lê diệt Mạc”. Được tin, nhà Mạc kéo quân đến phóng hỏa đốt cháy làng mạc, bắt bớ trai tráng, chém giết người già, phụ nữ, đánh lên núi Liệt Sơn bắt được ông, ép lên thuyền theo đường biển đưa về Đông Đô. Khi thuyền nhà Mạc đến làng Bát Tràng, ông tắm gội, sửa lại mũ áo chỉnh tề, hướng về phương Nam lạy hai lạy rồi nhảy xuống sông Hồng tuẫn tiết. Hôm đó là ngày 29/11 âm lịch.

Nhân dân Bát Tràng lập đền thờ Phan Chính Nghị bên sông Hồng, gần nơi ông tuẫn tiết. Ở quê hương, người dân lập đền thờ dưới chân núi Liệt Sơn nơi ông khởi binh chống nhà Mạc. Đời Lê Trung Hưng, Phan Chính Nghị được phong sắc: Dực thánh Phổ tế Quảng chiếu Đại Vương Thượng đẳng thần. Phủ thờ họ Phan Chính Nghị ở xã Xuân Mỹ được xếp hạng Di tích lịch sử văn hóa cấp tỉnh.